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標題: DNA修复：守护生命密码的工具箱 [打印本頁]

作者: wudijingwu1 時間: 2015-10-16 21:45
標題: DNA修复：守护生命密码的工具箱
　虽然绝大部分DNA损伤可以被及时修复，但仍有极少数损伤逃过了修复。假如损伤在下一轮DNA复制之前未被及时修复的话，就有可能被固定下来传给子代。有的则通过易错的跨损伤合成产生新的错误并固定下来。这些变化被称为DNA突变。相关研究表明，几乎任何导致DNA损伤的因素都能导致DNA突变。因此，理解细胞如何修复损伤的DNA，对于开发有效的抗癌疗法有着非常重要的意义。

　　稍早，托马斯·林达尔获悉被授予诺贝尔化学奖后现场连线时也表示，基因修复领域的研究很重要，这一领域的研究成果有望为广大癌症患者带来福音，为抗癌治疗带来更多希望。

　　上世纪五十年代，来自美国的詹姆斯·沃森和英国的弗朗西斯·克里克两位科学家做了一件划时代的事情。他们发现了DNA双螺旋的结构，开启了分子生物学时代。几十年来，如何解读这一“生命密码”，成为生命科学研究员们最重要的课题。

　　在双螺旋结构被发现之后的近20年内，对于DNA属性的猜测从未停止。学界一度认为DNA分子是稳定的，否则哪堪数亿次的复制后而不经常发生突变。然而DNA分子一定又是脆弱的，否则如何解释生物为何会衰老、罹患癌症等恶性疾病。

　　直到上世纪70年代初，瑞典科学家托马斯·林达尔把DNA单独提取出来后，终于确定DNA的不稳定性。好在人类体内同时还藏着看管和修复DNA的工具箱。因为这一发现，托马斯·林达尔的名字出现在了本月7日公布的诺贝尔化学奖名单上。

　　和他一起分享这份殊荣的还有美国科学家保罗·莫德里克，以及拥有美国、土耳其国籍的科学家阿齐兹·桑贾尔，瑞典皇家科学院在全球媒体的见证下表彰上述三位科学家在DNA修复机理研究方面所作出的贡献。

　　诺贝尔奖评选委员会当天发表的声明说，获奖者的研究成果在分子水平上描绘细胞如何修复基因并维护遗传信息，为科学界提供了关于活细胞功能的基本知识，其中的一些发现可被运用到抗癌新疗法研发方面。

　　容易损伤的DNA

　　根据现有的生物学研究，人体由40至60万亿个细胞组成，细胞每天都在我们不知不觉中生成、运作、死亡，维持着每个人的生命活动。而在细胞内部，还有更小的分子也在忙碌，DNA分子包含了人全部的遗传信息，一个细胞里的DNA全长超过了2米，每个细胞里都有DNA，所以一个人身上所有的DNA加起来可以在地球和太阳之间往返数百次。但作为遗传密码的DNA分子在细胞内只有一个拷贝，就是最初受精卵里的那一段2米的DNA。

　　有关DNA修复的发现之所以被授予诺贝尔化学奖，是因为DNA复制是化学过程。而化学过程是不精确的。这意味着DNA在我们身体内部经历了几十亿次复制，期间实际也产生了不少错误。诺贝尔评奖委员会指出，除了细胞内源因素，我们的DNA每天还经受着紫外线辐射、自由基和致癌物等外部因素的考验，这些因素同样会影响DNA复制的准确性。

　　科学研究表明，DNA复制过程中可能会发生各种各样的损伤，情形包括碱基丢失、碱基修饰、碱基交联、碱基错配、DNA链断裂、蛋白质—DNA交联以及DNA-DNA交联。出现如此多的错误，绝大多数人都还活得好好的，需要庆幸的是我们细胞内部有一个能监控并修复基因的分子系统在发挥作用

　　相比其他生物大分子在受到损伤以后不是被降解就是被取代，DNA则是唯一一种在发生损伤以后可以被完全修复的分子。细胞之所以在DNA受到损伤以后，选择的处理方法是尽量将其修复而不是将其降解，或许是作为遗传密码的DNA分子在细胞内只有一个拷贝，如果将其水解的话，细胞也就失去了存在的根基。

　　另外，DNA互补双螺旋结构使得修复一个受损伤的DNA分子较为容易。1952年，奥地利裔美国生物化学家查伽夫测定了DNA中4种碱基的含量，就发现其中腺嘌呤与胸腺嘧啶的数量相等，鸟嘌呤与胞嘧啶的数量相等，即高中生物教材中介绍过的腺嘌呤与胸腺嘧啶配对、鸟嘌呤与胞嘧啶配对的碱基配对概念。碱基之间互补配对，如果木桶上的木板，具有拼合规律。而我们细胞内的监控并修复基因的分子系统，恢复碱基对间的氢键，就如同箍桶木匠去除破木板换上新木板一样。这种修复是全方位且高效的。

　　当然也并不是发生在DNA分子上的所有损伤都能修复。大约小于千分之一的DNA损伤会躲过修复。如果大量的损伤不能及时被修复，可导致细胞的癌变和早衰。

　　生命密码修复术

　　发现细胞里有看管和修复DNA的工具箱，这仅仅是第一步。今年诺贝尔化学奖的三位得主进一步发现了DNA相关修复机制。这些研究帮助人类大大加速了在这一方面的认识速度。

　　林达尔在投身于基因修复研究之前就已推断，如果基因真的这么稳定，那么其自然衰变速度就不足以支撑地球生命的进化。从这一点出发，林达尔最终发现了能不断抵消基因衰变的“碱基切除修复”这一分子机理。桑贾尔则通过研究绘制出核苷酸切除修复机制，并揭示细胞如何运用这一机制来修复紫外线对基因造成的损害。

　　碱基切除修复和核苷酸切除修复属于切除修复，即先切除损伤的碱基或核苷酸，然后重新合成正常的核苷酸，最后再经连接酶重新连接，将原来的切口缝合。整个修复过程包括识别、切除、重新合成以及重新连接几个过程。由特殊蛋白质、特殊内切酶、DNA聚合酶以及DNA连接酶参与完成。碱基切除修复和核苷酸切除修复最主要的差别在识别损伤的机制上，前者直接识别受伤碱基，而后者并不识别具体损伤，而是识别损伤对DNA双螺旋结构造成的扭曲。

　　莫德里克的贡献是发现在细胞分裂的过程中，细胞如何纠正基因复制时的偶发错误。这种修复机制被称为错配修复（MMR），MMR系统主要用来修复DNA分子上错配碱基对，此外还能修复一些核苷酸插入或缺失损伤。MMR系统必须能保证只将子链上的错误碱基切除，而不会把母链中本来就正确的碱基切除。目前的研究已明确了大肠杆菌MMR系统如何区分子链和母链。但对于其他细菌和真核细胞如何区分子链和母链的研究还在进行中。

　　步三位科学家之后，研究人员还发现了其他几种DNA修复机制。但对于DNA修复的探索远未止步，全球多国的科学家都在为此而努力。

　　例如今年5月刊登在国际著名杂志Science上的一篇研究论文中，来自伊利诺伊大学的研究者利用一种创新性的方法首次观察到了DNA修复特殊关键蛋白的结构及其相关功能。通过将同步荧光显微镜和光学捕获技术两者相结合，他们试图解释对DNA修复有着关键作用的蛋白存在怎样的结构和功能等诸多问题。

　　抗癌斗争找到新视角

　　虽然绝大部分DNA损伤可以被及时修复，但仍有极少数损伤逃过了修复。假如损伤在下一轮DNA复制之前未被及时修复的话，就有可能被固定下来传给子代。有的则通过易错的跨损伤合成产生新的错误并固定下来。这些变化被称为DNA突变。相关研究表明，几乎任何导致DNA损伤的因素都能导致DNA突变。因此，理解细胞如何修复损伤的DNA，对于开发有效的抗癌疗法有着非常重要的意义。

　　而托马斯·林达尔获悉被授予诺贝尔化学奖后在现场连线时表示，基因修复领域的研究很重要，这一领域的研究成果有望为广大癌症患者带来福音，为抗癌治疗带来更多希望。

　　荷兰莱顿大学的DNA修复专家Nora Goosen表示，常用的化疗的方法是通过干扰癌细胞的遗传物质来抵抗癌症，从而使癌细胞失去增殖的能力。然而，癌细胞依旧如同健康细胞一样，并未因此变得“不堪一击”。目前外界热衷研究的一种方法就是抑制癌细胞自我修复的能力，“如果我们利用化疗方法或其他药物来联合攻击癌细胞的修复机制，这种方法或许可以见效。”他说。

　　法国Jacques Monod研究所的DNA修复专家Terence Strick则表示，细胞修复系统通过修复医生可能造成的伤害来取代他们的工作。

　　今年5月，由今年的诺奖得主桑贾尔牵头的研究小组在国际学术期刊Genes & Development发表新成果。他们发现了一种能够在全基因组范围内精确定位DNA损伤修复位点的新方法。外媒分析称，这项新方法在提高肿瘤治疗效率及解决癌细胞耐药性等问题上具有重要意义。

　　在该项研究中，研究人员利用人类皮肤细胞进行了一系列实验，他们对细胞进行UV处理，造成DNA损伤，随后对DNA修复复合物以及DNA损伤片段进行分离，并对分离的DNA片段进行测序及分析。从而在全基因组范围内找到了DNA损伤修复的精确位置。

　　这意味着，人类首次绘制出全基因组范围内的DNA损伤修复图谱。这样一来，人类便朝着通过对癌细胞DNA损伤修复机制的研究找到增强癌细胞对化疗药物敏感性的方法更进了一步。

　　英国癌症研究基金会的发言人Alan Worsley近日也表示，该机构正在开发新型药物来帮助抵御癌症，他引用了奥拉帕尼的疗法，奥拉帕尼是一种新型多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，而PARP依托一种DNA修复机制，通过发现肿瘤DNA修复通路缺陷选择性杀死肿瘤细胞，在癌症治疗中发挥着重要作用。

　　继去年10月份接到欧洲药监局的上市推荐后，奥拉帕尼已于去年末正式获得了欧盟的上市许可，这项上市许可在28个欧盟国家以及冰岛、列支敦士登以及挪威有效。

　　■资料链接

　　DNA：去氧核糖核酸，是一种分子，双链结构，可组成遗传指令，引导生物发育与生命机能运作。

　　DNA修复：细胞对DNA受损伤后的一种反应，这种反应可能使DNA重新能执行原来功能，但有时细胞也不得不带着这一损伤继续生存。

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