我国学者发现导致男性不育的基因突变

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中科院生物化学与细胞生物学研究所刘默芳研究组与上海市计划生育科学研究所施惠娟研究组合作，首次发现人类Piwi基因突变可导致男性不育，并深入揭示了其致病机理，为相关男性不育症的早期分子诊断及精准医疗提供了理论依据。近日，《细胞》在线发表了该项研究成果。

据悉，在我国的不孕不育夫妇中，男性因素约占50%，非梗阻性无精、弱精及精子畸形是造成男性不育的重要原因，但其致病原因及机制尚不清楚，临床诊断和治疗策略也极其有限。

刘默芳课题组从获得的413例患有无精、弱精症的临床病例中，发现其中3例患者Piwi基因中控制蛋白稳定性的关键元件发生了突变。研究人员通过动物实验进一步证实，携带该基因突变的雄性小鼠均不能繁育后代，尽管它们仍能产生少量精子，但这部分精子形态异常、头部结构疏松、无活力，其疾病表型与患者完全一致。该类突变可来源于个体基因自发变异，也可由母亲遗传获得。

刘默芳表示，这种突变发生在从精子细胞到成熟精子的发育最后阶段。在发育成熟前，精子DNA的“功能伴侣”——组蛋白，必须被替换为能极大压缩并“保卫”DNA遗传信息的鱼精蛋白。启动这一替换程序的，是名为RNF8泛素连接酶的“分子开关”。而Piwi基因“D-box”元件发生突变的小鼠，Piwi蛋白在后期不能被正常代谢，因而导致大量RNF8被“扣留”在细胞核外，鱼精蛋白与组蛋白交换受阻，最终造成精子数量剧烈减少、精子头部结构异常及精子活力完全丧失。

同时，研究人员将一段RNF8截短多肽导入突变小鼠的精子细胞后，可有效阻断Piwi基因蛋白产物对RNF8的“扣留”，从而逆转精子细胞中鱼精蛋白与组蛋白的交换障碍，恢复精子的正常形态及游动能力，提示该策略对临床治疗此类无精、弱精症具有理论参考价值。